BOB半岛(中国)

随着多肽及小分子药物的蓬勃开展，对关键反应——缩合反应的要求日益提升，为满足多样化的合成需求，不断探索和发现新型的缩合试剂应，其中5-硝基-4,6-二硫氰酸基嘧啶（NDTP，结构见下图）是由王锐院士和孙旺盛教授首次报道其作为缩合试剂的用途，凭借其高效、温和的反应特性，在酰胺和酯的合成中展现出巨大的应用价值。

图1 NDTP结构式

NDTP 是一种刺激性小，反应条件温和且高效的缩合试剂，可以在1分钟内高效催化形成酰胺键和酯键，极大地提升了反应效率。此外，NDTP可循环利用，反应产生的副产物可顺利获得简单过滤进行回收，再经两步处理重新转化成NDTP，重复使用，显著降低使用成本，符合绿色化学的开展理念。

图2 NDTP回收途径

NDTP的作用机制如下：在碱的作用下，羧酸与NDTP反应生成羧酸活化酯和酰基硫氰酸酯两种活性中间体，这两种中间体进一步与胺或醇反应，高效生成相应的酰胺和酯类化合物。

图3 NDTP的作用机制

1. NDTP促进酰胺合成

• 二肽合成高效便捷

NDTP可用于多种类型的保护氨基酸和氨基酸甲酯盐酸盐的二肽偶联反应，适用于非极性氨基酸、极性氨基酸及碱性氨基酸，在温和条件下，1分钟内以优异的收率得到相应的二肽，且不会发生消旋化，立体选择性好。

图4 NDTP促进二肽合成

• 挑战性酰胺轻松构建

对于空间位阻胺、芳胺等传统方法难以高效转化的底物，NDTP同样表现优异，可实现多种羧酸与复杂胺类的高效酰胺化，收率普遍在中等偏上水平。

图5 NDTP促进挑战性酰胺的合成

• Fmoc-固相多肽合成

NDTP还可以应用于Fmoc-固相合成中，在Rink Amide MBHA 树脂上，可3分钟内完成氨基酸的偶联，并在5-12活性肽中得以验证，充分展现了其在固相合成中的高效性与兼容性。

图6 NDTP用于Fmoc-固相合成

2. NDTP促进酯合成

• 低级醇作溶剂 

在低级醇参与的酯化反应中，其可以直接作为溶剂，在NDTP参与下，与多种羧酸（如含氮杂环、二元、不饱和羧酸及多种药物分子）进行酯化反应，收率普遍较高，但富电子芳香酸（如甲基苯甲酸）的产率较低。

图7 NDTP促进低级醇的合成

• 乙腈作溶剂

高级醇参与的酯化反应中，用乙腈作溶剂，在NDTP参与下与羧酸反应形成酯键，其适用范围更广，适用于伯醇、仲醇、酚，以及内酯的高效合成，多种含羧基或羟基的药物分子也能以良好产率完成酯化。

图8 NDTP促进高级醇的合成

综上， NDTP 是一种反应条件温和、适用范围广泛且可循环使用的高效缩合试剂。无论是酰胺化还是酯化反应，NDTP 均表现出卓越性能，尤其在复杂底物与药物分子的合成中展现出巨大潜力。作为一种具有重要科研价值与实际应用前景的新型缩合试剂，NDTP 为有助于绿色制药与多肽药物开展给予了有力支撑。

参考文献：

[1] NDTP Mediated Direct Rapid Amide and Peptide Synthesis without Epimerization. 

DOI: 10.1021/acs.orglett.1c04258.

[2] Fast Esterification Method Mediated by Coupling Reagent NDTP. 

DOI: 10.1021/acsomega.4c09365.